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Apr 26, 2023

첫 번째 원리를 통한 신뢰할 수 있는 결정 구조 예측

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Nature Communications 13권, 기사 번호: 3095(2022) 이 기사 인용

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분자 결정 구조 예측(CSP)을 위한 저렴하고 신뢰할 수 있는 방법이 개발되었습니다. 새로운 CSP 프로토콜은 크리스탈 모노머의 2차원 그래프에서 시작하며 실험 정보를 활용하지 않습니다. 분자 이량체에 대한 양자 역학적 계산 결과를 사용하여 결정에 대한 정확한 2체, 강체-단량체 ab initio 기반 역장(aiFF)이 개발되었습니다. aiFF가 있는 CSP는 본질적으로 경험적 FF만큼 비싸기 때문에 크리스탈 패킹 절차에 의해 생성된 수만 개의 그럴듯한 다형을 최적화할 수 있습니다. 여기서 우리는 조사된 15개의 분자 각각에 대해 가장 안정적인 20개의 예측 다형 내에서 실험적 결정을 발견한 이 프로토콜의 견고성을 보여줍니다. 순위는 상위 20개 다형체에 대해 주기적인 밀도-함수 이론(DFT)과 분산 보정(pDFT+D) 계산을 수행하여 더욱 구체화되었으며, 그 결과 연구된 모든 시스템에서 실험적 결정이 1위로 선정되었습니다. 알려진 경우 다형성은 상위 몇 개에 속함). 대안적으로, 생성된 다형체는 aiFF를 개선하는 데 사용될 수 있으며, 이는 또한 1순위 예측으로 이어집니다. 제안된 CSP 프로토콜은 CSP 연구에서 경험적 FF를 aiFF로 대체해야 합니다.

결정성 고체의 특성은 주어진 물질의 다형성 형태에 크게 좌우되며 많은 결정이 이러한 여러 형태로 존재할 수 있습니다1,2. 결정의 안정적인 다형성 형태에 대한 지식은 제약 산업에 특히 중요합니다3. 실험실에서 얻은 것과 다른 다형체가 약물 제조 중에 결정화되면 물리화학적 특성이 달라져 바람직하지 않은 치료 효과를 초래할 수 있습니다. 두 가지 예로는 리토나비르4,5 및 로티고틴6,7,8이 있습니다. 따라서 약물 개발 과정에서 사용된 다형체가 주변 조건에서 열역학적으로 가장 안정적인 형태인지 알고 싶습니다. 방위 산업에서 에너지 물질의 개발은 비용이 많이 들고 매우 위험하며9,10 개념적 물질의 결정 구조에 대한 사전 지식을 통해 그러한 물질의 스크리닝을 가속화할 수 있습니다. 또한 반도체 산업도 이러한 지식을 통해 이익을 얻을 수 있습니다11. CSP 방법은 2차원 다이어그램에서 시작하여 주어진 분자의 가장 안정적인 결정 다형 세트를 찾고 이 분자에 특정한 실험 정보를 사용하지 않음으로써 이러한 요구에 답합니다.

단량체의 2차원 다이어그램에 대한 지식만으로 시작하는 분자 결정에 대한 신뢰할 수 있는 CSP는 오랫동안 거의 불가능했습니다. 1988년에 Maddox12는 CSP의 실패를 물리 과학의 계속되는 스캔들로 묘사하고 일반적으로 가장 단순한 결정질 고체라도 큰 도전을 제기한다고 말했습니다. 1990년대 중반 Gavezzotti13는 '결정 구조를 예측할 수 있습니까?'라는 근본적인 질문을 던졌고 그의 대답은 '아니요'였습니다. 이러한 비판에 대응하여 캠브리지 결정학 데이터 센터(CCDC)는 측정되었지만 공개되지 않은 결정 단량체의 2차원 다이어그램만 제공하여 일련의 "블라인드" 테스트14,15,16,17,18,19를 수행했습니다. 그리고 연구 그룹에 2000년에 발표된 첫 번째 테스트 결과와 함께 예측을 제출하도록 요청합니다. 이 분야는 첫 번째 테스트 이후 크게 발전했지만 마지막 6차 테스트19의 결과는 여전히 완전히 만족스럽지 않습니다. 참여 그룹은 13%에서 57% 사이의 성공률을 달성했습니다(시스템 XXIII의 다형체 C 및 E는 포함되지 않음). 여기서 성공은 각각 100개의 다형체가 포함된 두 목록의 다형체 중에서 실험적 다형체가 발견되었음을 의미합니다.

Maddox12가 암시한 것과는 반대로, 결정 구조에 대한 예측은 실제로 물리학에서 어려운 문제라는 점을 여기서 언급해야 합니다. 그 이유는 상대적으로 좁은 격자 에너지 및 밀도 창 내에서 이 공간을 샘플링하여 생성된 수천 개의 그럴듯한 다형체를 생성하는 구조적 및 결정학적 공간의 높은 차원성 때문입니다. 격자 에너지에 의해 정렬된 연속 다형체 사이의 에너지 거리는 저에너지 끝에서 1kJ/mol 정도이며, 이는 경험적 FF로 달성하기 거의 불가능한 정확도를 요구합니다. 또한 실험적으로 관찰된 다형체의 경우 계산된 격자 에너지 간의 차이는 동일한 차수입니다.